在古埃及,人们就意识到缺乏一些特殊的物质会导致疾病,如夜盲症和缺乏一种来自动物肝脏的物质有关,这种物质就是维生素A。几个世纪之后,人们又发现可以用柠檬汁预防坏血病(

可合成的生命所需

在古埃及,人们就意识到缺乏一些特殊的物质会导致疾病,如夜盲症和缺乏一种来自动物肝脏的物质有关,这种物质就是维生素A。几个世纪之后,人们又发现可以用柠檬汁预防坏血病(现在叫维生素C缺乏症),其实那是在补充维生素C。不过,欧洲人真正发现橙类水果的果汁能够预防坏血病还是18世纪中期的事情。1740—1743年,英国的乔治·安松(George Anson,1697—1762)爵士率领船队进行了长达三年的环球旅行,出发时的1854人只有188人安全返回,其中大约1400人死于坏血病。1747年,苏格兰医生林德(James Lind,1716—1794)经过研究发现了橙汁里的一种酸可以治疗坏血病,于是开始尝试给海上航行的船员每日提供柑橘类水果(橙子和柠檬),结果表明这样可以预防坏血病。林德于1753年发表了他的研究成果,后来的医生将具有酸味的维生素C起名抗坏血酸。在此之前,航海的水手们因为长期无法补充维生素C而死亡率极高。林德虽然不是第一个发现这种现象和治疗方法的人,却第一个通过科学而系统的实验和研究,从根本上解决了困扰航海者几个世纪的难题。

可合成的生命所需

19世纪前,困扰航海者的另一种疾病是脚气病,这个常见的看似无关痛痒的小毛病在长时间航海时可是个大麻烦,它不但让海员浑身乏力、行走艰难,时间一长还会导致精神疾病。1897年,荷兰医生艾克曼(Christiaan Eijkman,1858—1930)发现食用带有稻糠的糙米,取代磨得光洁发亮的细米,可以避免脚气病,从而提出米糠中的某种物质和脚气病以及神经炎有关系。艾克曼在他生命的最后一年终于获得了诺贝尔奖,因为他的研究促成了维生素的发现。

艾克曼虽然发现米糠中的某种物质的特殊功效,但并没有分离出这种物质。1911年,波兰化学家冯克(Kazimierz Funk,1884—1967)从米糠中分离出抗神经炎的物质,不过他并没有搞清楚这种物质的化学结构。冯克把这种物质称为“vitamine”(由vita和mine组成,即生命的元素),后来这个词演变成今天的“维生素”一词(vitamin)。1934年,美国化学家威廉姆斯(Robert Runnels Williams,1886—1965)最终确定了这种物质的化学结构,并命名为硫胺素(thiamine,由thio和vitamine组成),即我们常说的维生素B1,而维生素成为各种维生素的总称。在接下来的十多年里,各种维生素被发现并且被命名。

维生素是一个大家族,它们各自的功能、化学性质和分子结构相差很大。其中有一些极为简单,也非常容易合成,比如维生素C(分子式C6H8O6),但是另外的一些却极为复杂,比如维生素B12(分子式为C63H88CoN14O14P),不仅合成非常困难,甚至搞清楚它的分子结构都是一件极为困难的事情。任何高等动植物都不能自己合成维生素B12,但它又是人体所必需的,缺乏这种维生素,人体的造血功能就会出问题。自然界中的维生素B12都是微生物合成的,并通过饮食进入人体。

人类在20世纪30年代认识到了维生素B12的用途,但是作为药用品,药厂过去只能从动物的肝脏里提取B12,产量极低。1956年,英国著名女科学家霍奇金利用X射线测出了维生素B12的分子晶体结构,使得人工合成维生素B12成为可能。但是由于它的分子结构太复杂,因此这是一件极为困难的事情。20世纪60年代初,美国杰出的有机化学家伍德沃德(Robert Woodward,1917—1979)开始涉足这个难题。1965年,伍德沃德因在有机合成方面的杰出贡献而荣获诺贝尔化学奖,这让他有了足够的声望。后来他组织了14个国家的110多名化学家,协同研究维生素B12的人工合成问题。在研究过程中,伍德沃德和他的学生罗阿尔德·霍夫曼(Roald Hoffmann)发明了一种拼接式合成方法,即先合成维生素B12的各个局部,然后再把它们拼接起来。这种方法后来成了合成所有有机大分子普遍采用的方法,被称为伍德沃德–霍夫曼规则。今天,人们也把这种复杂有机化合物的多步合成称为全合成。

伍德沃德在合成维生素B12的过程中,一共做了近千个非常复杂的有机合成实验,前后历时11年,终于在他谢世前的1972年完成了合成工作。后来,霍夫曼因此获得了1981年的诺贝尔化学奖。遗憾的是,当时伍德沃德已去世两年,学术界一致认为,如果伍德沃德还健在的话,他将成为少数两次获得诺贝尔奖的科学家之一。伍德沃德后来被认为是麻省理工学院校友中少有的天才。然而有趣的是,他在该校读了一年后就因为成绩差被开除,谁知他第二年再次成功地被该校录取,并且仅仅用了一年时间就学完了本科课程,然后又用了一年时间拿到了博士学位。从他第一次进麻省理工学院到获得博士学位,加上中间的各种曲折,也不过4年时间。

维生素B12的全合成在有机化学和制药领域具有里程碑式的意义,它不仅意味着成功地合成出一种药物,还标志着人类掌握了一套通用的复杂大分子有机物的合成方法。此后人类便可以合成人体自身的分泌物。在这方面,胰岛素的合成非常具有代表性。

20世纪70年代末,美国加州大学旧金山分校的几位科学家发现了人类合成胰岛素的基因。1976年,加州大学旧金山分校的教授博耶(Herbert Boyer)成功地将细菌的基因和真核生物的基因拼接在一起,这实际上是一种转基因技术。接下来,他在风险投资人的帮助下,成立了基因泰克公司(Genentech)。1978年,博耶和他的同事利用这种技术成功地将大肠杆菌的基因和人类胰岛素基因合成在一起,然后送回到大肠杆菌中,这样大肠杆菌就产生出了人的胰岛素。接下来,基因泰克利用人工合成的胰岛素进行了治疗糖尿病的临床试验。1982年,FDA正式批准将这种合成的胰岛素作为治疗糖尿病的药品,从此极大地改善了成千上万糖尿病患者的生活质量,并延长了他们的寿命。基因泰克公司后来成为专门利用基因技术研制抗癌药品的公司,并且成为今天全世界最大的生物制药公司。

回顾上述几种药品发明的过程,可以发现它们都大致遵循下面这些步骤:

·搞清楚发病的原因。

·找到对治病有效的原始药物。

·找到药物中的有效成分。

·搞清楚药理和副作用。

·制造(合成)出副作用足够小、疗效足够好的药物。

上述过程虽然复杂,但是有了这样一套统一的规范,人类在新药的研究上就能取得巨大的进步。FDA自1927年批准第一款药品以来,至今一共批准了大约1500种药品,其中大约95%是二战后批准的,一半是最近30年批准的。从中我们可以看出科学研究方法的重要性。

在农耕文明时代,人均寿命鲜有提升,但是世界各地在进入工业革命之后,人均寿命迅速提升,从不到40岁增加到70多岁,这除了因为财富的剧增解决了温饱问题之外,良好的卫生环境和保健意识、医学的成就和制药业的发展功不可没。

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