生日屋多利引发的健康隐忧：胚胎存活率低，个体健康状况好
克隆技术面临的问题不仅仅是能够适用于多少个物种而已，它的成功率亟待提高，克隆动物的健康需要有所保障。这是当今科学家们需要解决的头等难题，极低的效率是阻碍它实际应用的最大绊脚石。
即使你对克隆知之甚少，也肯定在各路媒体上听说过相关的顾虑。多利的健康问题就是一则著名的新闻故事，英国广播公司、美国有线电视新闻网以及许多其他媒体都曾经报道过它身患多种顽疾。2002年，多利患上了关节炎，之后的2003年，在患上严重的肺部疾病后，它被施以安乐死，享年6岁。对于正常的绵羊来说，6岁还远远不到罹患这些衰老性疾病的年纪，于是有人认定克隆技术与多利糟糕的健康状况逃不掉干系。不过科学家向公众解释说，虽然这种可能性理论上存在，但是用单一样本得出的结论是不可靠的。如果想要说明克隆技术对克隆动物的健康有负面影响，那我们也需要用样本量更大的对照实验来验证这一点。科学家并没有能够说服克隆技术的反对者，反对者们坚信克隆直接导致了多利的夭折，是一种非人道的技术。
克隆技术到底会对动物造成什么样的影响？我们来看看科学家们的发现，他们的发现不是针对某一例克隆，而是基于过去10多年间完成的成千上万例克隆实验。科学家们首先发现是科学界和媒体混淆了两个完全不同的问题。一方面，克隆所谓的低成功率主要是指胚胎发育，多数胚胎根本没有机会发育为成熟的幼体。而另一方面，对于成功出生并且顺利度过最初几天的克隆动物而言，受到健康缺陷危害和困扰的个体仅仅占了总数的一小部分。
提到多利，人们经常谈到一个比例——1:277。这是实际克隆多利的实验中，最终成功的比例。从最初构建的277个融合细胞中幸存下来，经历胚胎发育并最终分娩的，仅有多利一个。这个成功率的确非常低，但这也并不是说罗斯林研究所的科学家们造出了200多头缺胳膊少腿、外形像绵羊的怪胎。绝大多数失败发生在克隆的早期阶段。277个融合细胞中，只有29个（大约占总数的10%）发育到了桑葚胚或者囊胚阶段。（这两个阶段是发育的早期阶段，微小的胚胎历经这两个阶段之后才能被移植到代孕母亲体内。）这29个胚胎是最初那277个细胞中能够进行后续移植的仅存硕果。在移植到代孕母羊的子宫内后，又有许多胚胎着床失败，或者发生自然流产；当所有代孕母羊在大约第50天接受超声检查时，只有一头母羊怀有身孕。胎儿发育正常，最后出生的羊羔就是多利。可以看到，1:277的比例把故事讲得过于简单了。诚然，克隆的成功率很低，但是在多利的例子里，大部分的失败都集中在胚胎的早期发育阶段。
这种克隆胚胎的“低效性”在实验里数不胜数。通过比较不同克隆实验中的成功效率，科学家们渐渐找出了克隆原理的眉目。通常来说，每100次克隆动物的实验中大概只有不到5次是成功的——当然，在少数情况下会有比这高的比例。总体而言，只有不到5%的克隆动物能够正常出生，并且健康地过完一生。对于某些动物而言，比如多利，失败的克隆主要出现在胚胎发育的初期；而对于另一些动物，比如若山照彦教授的克隆鼠，失败的克隆较为平均地分布于实验的各个环节。
胚胎一旦丢失，通常很难再被找回，不过凡事无绝对。科学家们仔细研究发育失败的克隆胚胎，希望能够通过流产胚胎弄清克隆过程中存在的问题。在子宫完成着床和开始发育的胚胎中，流产最常见的原因是胎盘发育异常。在这一点上，科学家们已经逐渐达成共识，往往并不是胚胎本身，而是胚胎外组织发育异常导致了克隆失败。胎盘在胎儿营养供应中扮演着关键角色，它的异常发育将导致胎儿的发育缺陷，久而久之，胎儿无以为继，就会发生流产而丢失。在许多克隆胚胎发生流产的情况中都能够找到类似的异常迹象，科学家认为这些胎儿异常的表现都源于畸形发育的胎盘。这意味着，在这些流产的情况中，克隆技术没有对胎儿本身造成伤害，它通过某种方式影响了胎盘结构的发育。如果科学家能够找出克隆影响胎盘发育的原因并设法弥补，许多克隆胚胎的发育异常问题就能够避免。
不过胎盘只有当胚胎在子宫着床之后才会开始发育，它的异常发育不足以用来解释胚胎在桑葚胚阶段前发生的超高损失率。在发育开始的最初阶段，似乎有一整箩筐的因素在影响克隆的成功率，从核供体细胞的类型到核移植的操作方式，乃至于移除卵母细胞的遗传物质和将外源性的核导入去核卵细胞的方法。以若山照彦教授克隆小鼠的实验为例，当他采用卵丘细胞作为核供体细胞时，将近60%的重构细胞都发育到了桑葚胚或囊胚阶段。而当他换用其他两种细胞时，成功率却一落千丈：采用脑细胞时仅有22%的细胞，而使用睾丸支持细胞（一种在精细胞发育过程中负责提供营养的细胞）时也只有40%的细胞发育到了上面所说的阶段。
去核和融合的实验操作也有可能对重构细胞造成严重的损伤，导致其无法发育。在细胞发育的最初阶段，试图查明这个时期胚胎发育失败的确切原因并不是一件容易的事，科学家们依然比较乐观，他们认为可以通过比较不同的实验和结果找出最优化的操作条件，并就损伤最小的实验条件达成共识。
我们稍稍总结一下，胚胎初期的发育以及与胎盘相关的异常发育能够解释许多妊娠与妊娠之前发生的克隆失败。除此之外，这期间其他影响胚胎发育的问题当然也存在。由于实验中能够观察到的发育异常往往随物种、供体细胞的类型和许多其他因素的改变而有不同的表现，要把某个特定的发育问题归咎到克隆操作的具体步骤非常困难。科学家们正在试图解决这个问题，同时探索如何减少妊娠期间胚胎损失的办法。这一切的主要目标，是为了制定辨别哪些囊胚能够正常发育的评测标准。考虑到移植克隆胚胎和寻找代孕母亲的花费，尤其是对于大型哺乳动物来说，这样的操作标准和技术优化将会大大提升克隆在商业上的实用性。
如果说克隆胚胎的存活率难免让人有些心情低沉、脸上无光的话，那么顺利出生和成活的克隆动物的健康状况会让人感到内心宽慰得多。不可否认，新生的克隆动物可能会出现各色各样的畸形，不过相对于少数派而言，绝大多数顺利出生并且度过降生最初几天的克隆动物都能够过上健康的生活。有一项研究调查了涵盖5个物种的总计335例克隆动物，发现其中有259（77%）例克隆动物都没有健康问题，剩下约23%的动物在出生时就有各色各样的发育异常，如从肾脏缺陷到原发性高血压，再到细菌感染。
克隆动物的先天性缺陷中，有一些在采用辅助生殖技术出生的动物中也能够看到。最常见和明显的一种异常被称为“巨大后代综合征”（large offspring syndrome），罹患这种综合征的新生动物往往体形异常巨大，并且伴有器官和肌肉骨骼系统的发育畸形。由于这种以及其他一些先天畸形在通过体外受精技术诞生的动物中也同样存在，科学家认为这些问题不能笼统地怪罪于克隆技术，它们是所有涉及体外操控胚胎技术的通病。
至于除此之外的其他异常问题，克隆技术的影响难辞其咎。这些健康问题包括在许多克隆鼠中出现的肥胖症、原发性高血压、骨质疏松，以及在某些克隆奶牛中出现过的贫血症。这些先天性缺陷多数是随机发生，而且往往只祸害单个物种，所以导致试图纠错或是优化克隆操作的科学家感到相当头疼。克隆动物的健康率让科学家觉得喜忧参半。将近3/4的克隆动物能够健康生活，考虑到克隆技术不长的发展历史，这个数据多少会让人感到欢欣鼓舞；不过，剩下的1/4的动物却被各种各样的先天缺陷所困扰，又让人觉得克隆技术远没有达到令人满意的地步。克隆的出错率无疑要远远高于自然生殖或者人工辅助生殖，亟待更多的研究和优化。
以至于早先提出的，认为多数克隆动物很健康的结论似乎也要站不住脚了。有一组科学家开展了一项详细的针对克隆动物健康状况的病理学研究，小组成员包括了克隆技术的先驱伊恩·威尔穆特。科学家们仔细检查了8头克隆绵羊的尸体，它们要么是死胎，要么在出生后不久就夭折了。他们在这些早夭的绵羊体内发现了许多先天性缺陷，某些缺陷与人类的罕见遗传病十分相似。这个结果不禁让人对克隆动物“成活即健康”的结论萌生怀疑，因为如此详细的病理学检查无法在成活的动物身上进行，存活的克隆动物是否也带有这些遗传缺陷也就无从得知。
这个研究还有一个非常重要也较少有争议的发现，那就是克隆动物的后代往往很健康。即使作为父母的克隆动物具有明显的身体缺陷，比如患有严重的肥胖症，它们的后代也不会表现出任何异常，这一点几乎毫无例外。这个发现对于那些希望克隆技术产业化的人来说至关重要：既然种种安全原因限制了克隆动物作为商品的价值，那么何不利用它们的后代呢？也就是说，距离超市开始卖克隆奶牛的日子也许还很远，但是离开始卖克隆牛后代产的牛奶的日子可就近多了。
乍一看，克隆动物的后代更健康这一发现似乎有点出乎意料，不过对于研究克隆的科学家来说则不尽然。想要知道为什么，你首先需要知道在克隆中影响动物发育的最主要因素不是“遗传”，而是“表观遗传”（epigenetic）。表观变异（epigenetic changes）指的是由基因表达方式改变而引起的性状变化。克隆过程中由于异常重编程导致的性状改变几乎全部源于表观遗传。DNA的序列没有改变，但是读取序列和合成的蛋白质发生了变化。当克隆动物通过自然生殖繁衍后代时，细胞中掌控基因表达的表观遗传信息得以归零和重启，后代也可以正常完成发育。
表观遗传和克隆
成熟体细胞与胚胎性细胞在许多基因表达上的差异都属于表观遗传研究的范畴。基因表达的改变可能是因为染色体成分蛋白质的变化，也有可能是因为DNA分子结构的变化，但是无论哪一种都没有改变它的序列。当科学家用分化细胞作为核供体细胞进行克隆时，作为供体的细胞中就已然带有这些表观变化，所以需要进行重编程。多利以及其他许多克隆动物的诞生证明重编程是完全可能的，尽管如此，科学家们还是认为重编程只是特殊条件下的罕见现象。重编程失败能够部分解释为什么克隆的效率非常低。
支持表观遗传的最坚实有力的证据来自针对小鼠的研究。由鲁道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）领导的一组科学家，在怀特海生物医学研究所（Whitehead Institute of Biomedical Research）比对了10 000个克隆小鼠与正常小鼠的基因表达后，发现克隆小鼠的胎盘中有4%的基因存在异常表达现象。除此之外，科学家还发现克隆鼠与正常鼠的基因印记和DNA甲基化也存在区别，而这两点都是造成表观遗传现象差异的重要原因。
我们至今仍然对重编程如何让已经完成分化的细胞核能够再次控制细胞启动胚胎发育知之甚少。卵母细胞细胞质内的某些蛋白质似乎是关键，问题在于我们还不知道究竟是哪些蛋白质，它们又是如何控制整个过程的。表观遗传研究的目标之一是提高重编程的效率，并以此为跳板，提高克隆技术的成功率。
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